Science子刊：揭示加工食品为何会引发慢性肾脏疾病

加工食品是西方饮食的一个重要标志。现在有越来越多的证据表明，加工食品对人类健康有害。在过去的几十年里，经过热处理的加工食品的供应和消费大幅增加，这伴随着肥胖和糖尿病的流行。肥胖和糖尿病与微血管并发症有关，特别是慢性肾脏疾病（CKD）。CKD影响了近14%的普通人群，本身就是心血管疾病和全因死亡的主要风险因素。

越来越多的人认识到加工食品的潜在致病成分是一组翻译后修饰，称为晚期糖基化终产物（advanced glycation endproduct, AGE）。AGE是由氨基酸和还原糖的混合物通过美拉德反应（Maillard reaction）产生的，该反应在加热条件下发生，例如在热加工过程中，通常发生在食品生产和加工过程中。由于美拉德反应会引起食品内部的化学变化，从而产生风味和香气，食品工业长期以来一直在食品中增强或补充美拉德反应产物，以增加感官性能和适口性，因此，AGE是加工食品（尤其是经过广泛热处理的食品）中无处不在的成分。食用含有这些AGE的加工食品可能增加慢性疾病风险。

大多数来自饮食的AGE都能逃脱消化和吸收，并通过胃肠道进入结肠。在这里，它们可作为肠道微生物代谢的底物。然而，长期摄入加工食品对肠道通透性（intestinal permeability ）的影响程度以及对CKD等微血管疾病的临床结果的影响尚不清楚。食用加工食品与癌症、心血管疾病和全因死亡率有关；因此，迫切需要确定长期摄入加工食品与非传染性疾病的发生和进展之间的分子机制。

在一项新的研究中，澳大利亚研究人员确定加工食品中的AGE成分是微血管疾病风险的中介物。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases”。

这些作者的之前研究已表明，长期摄入热处理饮食会使先天免疫系统的关键成分---补体系统---过度激活，而且促炎性补体终末效应分子C3a和C5a导致肾脏损伤，这与CKD表型一致。此前已有人推测AGE及其前体分子有助于CKD的发病，但其机制主要集中在AGE的内源性形成途径：在肾小球滤过率（glomerular filtration rate）下降时，AGE及其前体分子在血浆中积累，涉及AGE前体分子甲基乙二醛（methylglyoxal）及其内源性解毒系统---乙二醛酶系统。

在这项新的研究中，这些作者发现了另一种机制，即AGE作为热处理、加工食品饮食的一部分，促进肠道通透性，并诱导全身先天性免疫补体激活，推动炎症和肾脏损伤。用alagebrium抑制AGE通路可逆转肾损伤表型，并抑制加工饮食引起的补体激活。使用口服活性C5aR1抑制剂特异性阻断C5a信号，可防止肾脏损伤，而C3aR的基因缺失仅导致部分肾脏保护。很可能阻断C5a比阻断C3a更有疗效，这是因为C5a是补体途径中最强效的促炎效应分子，比C3a强50～100倍。C3a还起着双重作用，在不同的条件下显示出促炎作用或抗炎作用。

人们一致认为，低水平但持续的全身性炎症是慢性疾病发展的共同基本特征，近来人们对饮食作为炎症的驱动因素更感兴趣。在这项新的研究中，这些作者观察到，加工食品改变体内肠道通透性，这发生在补体激活的上游。补体活性水平在肠道上没有由于食用热处理饮食而上调，这支持了补体在肠道远端被激活的假设。通过使用暴露于AGE的Caco-2细胞的体外研究验证了这一点，在那里没有看到补体的激活。血液中激活的补体级联反应引起效应分子C5a的产生，它可以与肾脏上的受体C5aR1结合，诱发炎症和纤维化，最终导致肾脏损伤。

在糖尿病小鼠模型中，高抗性淀粉纤维饮食导致肠道共生菌的重新分配，防止肠道屏障功能受损，并通过抑制补体减少肾脏损伤的严重程度。这些实验结果与流行病学研究的数据一致，流行病学研究表明，增加膳食纤维摄入可降低CKD患者的全因死亡率。这项新研究的结果为科学家们提供了加工食品对炎症和慢性疾病风险的作用的机制性见解，以及一种可能减轻过度摄入高度加工食品的损害的实用方法。鉴于健康人群中约30%的人可能有未诊断的轻度肾功能不全，过量食用热加工食品可能增加疾病风险或加剧已存在的病理。

这项新的研究存在几个局限性。其中的一个局限性是缺乏一种可以寻求确定导致补体途径激活和肾脏损伤的特定AGE组分的归结方法。未来的研究可能加入饮食中富含的单个AGE组分或通过口服灌胃给予的单个AGE组分，如Nε-羧甲基赖氨酸（CML）。然而，鉴于很可能有多个AGE组分存在于加工食品中，这项新的研究旨在通过提供经过热处理的全食物基质来反映“真实的世界”。此外，虽然超出了这项新研究的范围，但未来的研究应努力（i）鉴定AGE破坏肠上皮屏障的机制，（ii）确定细菌代谢产物是否诱导全身循环内的补体激活，以及（iii）对吃高度加工饮食的小鼠进行肠道微生物组转移研究，以确定肠道微生物组在肾脏损伤中的因果关系。

综上所述，这些作者提供证据表明，长期食用加工食品会诱导肠道屏障通透性受损和补体途径激活，并增加啮齿动物微血管疾病风险。对促炎性C5a-C5aR1轴的药物抑制可以防止加工食品摄入的有害影响。最后，这些作者说明了肠道针对性饮食干预可限制现代加工饮食的负面影响，为更好地改进食品产物以限制健康后果提供了一条切实可行的途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Matthew Snelson et al. Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases. Science Advances， 2021， doi：10.1126/sciadv.abe4841.

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