预后差，导致大量蛋白尿，这个肾病治疗有什么进展？

　　局灶节段性肾小球硬化（ focal segmental glomerulosclerosis ：FSGS）是肾病综合征的一种常见病理类型。

　　其经典的病理形态学特点表现为光镜下肾小球局灶、节段性分布的硬化。电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合、基底膜塌陷、系膜基质增多、电子致密物沉积。

　　FSGS可发生于各年龄段，男女发病率之间并无差异。按病因可分为原发性、继发性及家族遗传性。

　　临床表现常呈大量蛋白尿或肾病综合征，伴镜下血尿、高血压及肾功能损害。

　　FSGS预后较差，自然缓解率很低，治疗不能缓解的FSGS患者将进展为终末期肾病。

　　1 FSGS的基本病理特征

　　肾小球病变呈局灶性(仅累及部分肾小球)、节段性(受累肾小球的节段小叶硬化)分布是本病特征性的病变。

　　各个肾小球的病变程度轻重不一， 节段硬化的肾小球内可见泡沫细胞(单核巨细胞吞噬低密度脂蛋白形成)， 炎性细胞常聚集在节段硬化处，系膜细胞基质增生等，其中足细胞病变突出，光镜下足细胞病变包括足细胞肿胀、增生等。

　　2 FSGS病因及发病机制

　　足细胞损伤及丢失是本病的关键，表现为足细胞黏附表型改变及受损而出现退行变化，足突融合、与肾小球基底膜剥离，使壁层上皮细胞与肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）粘连及在粘连的基础上发生节段硬化。

　　足细胞损伤机制

　　1.裂孔膜成分的改变或者其结构的变化

　　2.actin骨架蛋白的变化

　　3.GBM的变化或者其与足细胞连接的变化

　　4.足细胞表面负电荷的变化

　　3 FSGS目前治疗

　　目前FSGS治疗的主要目的是：对症减轻蛋白尿，延缓肾功能损伤的进展，及时改善病理生理状态，并及时防治合并症。

　　临床上应用的药物有：糖皮质激素、环磷酰胺、环胞霉素A（CsA）、霉酚酸脂、FK506即他克莫司、ACEI及ARB制剂等，其中初治同原发单纯型及微小病变性肾病综合征，足量激素初治4-8周缓解率20%-30%，复发再治疗可转为耐药或部分耐药。

　　通常认为FSGS对激素不敏感，仅10%-20%有效。有研究观察了114例FSGS，激素治疗的有效率不足10%。 对于激素抵抗或依赖者加用免疫抑制剂。

　　总的来说对于大部分FSGS患者来说，尚缺乏有效的减少蛋白尿、延缓其病变进展的药物。

　　4 FSGS诊断及治疗进展

　　目前对于FSGS一系列的研究，主要集中在以下几个方向，调节免疫/炎症系统，循环因子拮抗剂，抗纤维化因子以及干细胞。

　　1. 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）

　　suPAR为细胞表面的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)脱落于体液中形成，参与调节足细胞迁移并直接参与调控足细胞足突的结构和功能。

　　2011年，一项研究首次在FSGS患者血清中发现suPAR蛋白，并且其水平比正常人群及其他类型慢性肾脏疾病（CKD）患者中都要高。

　　它通过激活足细胞中的β整合素引起足突消失、蛋白尿及肾小球疾病，对于肾移植后复发FSGS也有帮助。血浆去除疗法/单克隆抗体或其他小分子蛋白方法可降低血浆suPAR水平。

　　另一项发表在《新英格兰杂志》上的前瞻性研究，纳入了3683例患者并监测其血浆suPAR水平。结果表明在随访的5年内，基线suPAR水平越高者，肾小球滤过率估值（eGFR）下降的程度越高。

　　较高水平的suPAR与CKD疾病的发病独立相关，并可加速eGFR下降速率。

　　因此有学者认为suPAR可以作为预测早期肾病患者的肾功能减退的指标，对于肾脏疾病的预测作用如同胆固醇对于心血管疾病的作用一样，提示suPAR抑制剂可作为治疗FSGS及其他类型慢性肾脏病的潜在靶点。

　　2.阿巴西普(Abatacept)

　　阿巴西普是一种T细胞协同刺激因子阻滞剂，通过抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。被广泛应用于T细胞功能异常所致的疾病如风湿性关节炎。

　　《新英格医学杂志》一项研究表明，在正常人肾脏足细胞中无表达的B7-1，可在蛋白尿动物模型的足细胞中被诱导表达。

　　研究结果提示足细胞CD80可能是肾脏病蛋白尿的生物标志物，其作用机制为特异性作用于足细胞还是非特异性的免疫抑制作用，尚不清楚。

　　3. 新药sparsentan

　　同以上尚处于实验室基础研究阶段的治疗不同的是，sparsentan已经进入了临床研究阶段。

　　sparsentan同时具有血管紧张素受体阻滞及内皮素A受体阻滞作用。其II期临床研究采用了随机对照试验，结果发现接受sparsentan治疗的患者蛋白尿水平平均降低44.8%，优于对照药物。

　　目前，sparsentan正在进行III期临床研究。

　　5 总结

　　对于大部分FSGS患者，临床中尚缺乏有效阻止其病变进展的治疗药物，目前研究中的针对FSGS新型的治疗手段主要作用于免疫介导的炎症反应，抑制循环通透因子及抑制肾脏纤维化。

　　基础研究中已发现一些潜在的治疗靶点，真正实现从基础研究到临床应用的转化还需要有更多的临床试验去验证。

　　参考文献

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