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中药与肾毒性的研究

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核心提示:中药引起的肾损害尚无特效治疗方案,重在预防。首先要严格掌握适应证和用法、用量,坚持合理用药,严格控制药物用量,切忌滥用药物,慎用或忌用有肾损害的中草药,切忌追求速效而率自加大药物用量,对原已有肾功能不全的病人更应多加注意;注重辨证论治,提倡“三因制宜”,应根据个体的不同、气候因素的不同、地域环境因素的不同,适当调整用药剂量。

  中药是我国传统医学的重要组成部分,由于其低毒、价廉、有效,在许多疾病(尤其是慢性疾病)的治疗中起着重要作用,且中药治疗肾脏疾病的作用已得到充分肯定。然而若不适当使用,轻则起不到治病的作用,重则可造成新的损害或使原有疾病加重,近来已成为药物性肾损害的重要病因,并引起国内外学者的高度重视,故本文就中药的肾毒性作一简述。

  1 中药及其治疗肾病的机制

  大多数西方学者认为所谓药物必须是单一的化学成分,其作用原理必须非常明确,且结构清楚。而中药与西药最大的不同即是其成分的复杂性,至今仍有很多药物结构不清。中药包括中药材、饮片及中成药。而从资源角度理解则包括植物药、动物药和矿物药。其中对肾脏疾病起作用的药材主要有以下两种:一种是清热解毒药,如白茅根、生地黄等,可以抑制慢性炎症反应,调整人体免疫系统。另一种可改善局部血液循环,如丹参、川芎、当归等,能活血化瘀,其原理和西医相似,只是在某些方面作用特别。

  中药主要通过影响免疫系统和血液系统起到治疗肾脏疾病的作用。某些中药能明显提高细胞免疫和体液免疫以 及巨噬细胞的吞噬功能。研究发现,黄芪中的黄芪多糖不仅能显著促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,还能完全对抗激素对吞噬功能的抑制作用,增加小鼠腹腔巨噬细胞数量;此外其还能显著增强亚适量细胞有丝分裂原ConA、PHA和PWM所致的细胞增殖反应,具有肯定的提高正常机体和肿瘤患者淋巴细胞免疫功能的作用。另有报道,黄芪、当归等合用可明显提高正常小鼠血清溶血素的产生水平,增加脾脏抗体形成细胞的数量。研究证实,中药能促进各类血细胞的分化、发育和成熟,促进骨髓造血功能;能改善肾小球疾病所致的高凝状态及血液流变学异常,缓解病情;延缓肾脏疾病的进展。如淫羊藿总黄酮体外给药可显著抑制血小板聚集反应,延长凝血酶原时间,抑制血栓形成;淫羊藿苷通过促进小鼠脾淋巴细胞产生集落刺激因子样活性,或协同诱生IL-2、3、6生成,可促进人体或动物骨髓细胞增殖、分化、成熟及存活的作用,且可促进机体造血并刺激诱导成熟细胞的功能,因而对机体造血功能具有重要作用。

  2 中药及其常见肾毒性

  中医对中药的毒性早有认识。早在《神农本草经》时期人们就根据当时的认知水平,把这些药物依其治疗效能和使用目的,分为三大类,名为三品,即为上、中、下三品,上、中二品各120种,下品125种。且认为,上品是无毒的、具有补养作用的药物,可以久服,使人延年益寿;中品或无毒、或有某些毒性,既可以治病又可用于补养;而下品一般多为伴毒性之药物,只能用于治病,且不可久服。这种分类法虽较原始而粗略,但对于当时的医药学,尤其是治疗学,具有积极的意义。当然此毒性与现在我们所说的毒性并不完全相同,但它亦从另一侧面否定了“中药无毒副作用”的谬论。《中国药典》则更明确地指出了各种中药的不同毒性,在2000年版收载的药材中,有大毒的40种,有毒的35种,有小毒的20种。

  目前报道有几十味中药可引起副作用(伴随药物疗效而发生的一些与治疗无关的有害作用)及毒性反应(引起机体的生理生化功能异常和病理改变),包括单味药、单味药制剂、中药复方及中西药制剂等。总结归纳可致肾脏损害的中药有三类:(1)植物类中药:有雷公藤、草乌、木通、使君子、益母草、苍耳子、苦楝皮、天花粉、牵牛子、金樱根、土贝母、马兜铃、土荆芥、巴豆、芦荟、铁脚威灵仙、大枫子、山慈菇、曼陀罗花、钻地风、夹竹桃、大青叶、泽泻、防己、甘遂、千里光、丁香、钩藤、补骨脂、白头翁、矮地茶、苦参、土牛膝、望江南子、棉花子、蜡梅根等;(2)动物类中药:有斑蝥、鱼胆、海马、蜈蚣、蛇毒等;(3)矿物类中药:有含砷类(砒石、砒霜、雄黄、红矾)、含汞类(朱砂、升汞、轻粉)、含铅类(铅丹)和其它矿物类(明矾)等。雷公藤多甙、益母草已广泛应用于肾脏疾病的治疗,但其治疗量与中毒剂量以及用药持续时间,尚有待进一步探讨。

  3 中药肾损害的原因

  近年来,有关中药中毒病例的报道为数不少,如中药性肾病、中药致癌等。分析中药致肾损害的病例,归结中药引起肾损害的原因主要有以下两大方面。

  肾脏的解剖特点和生理功能 肾脏是排泄药物的主要器官,其特殊的解剖和功能特点决定了肾脏较其它脏器更易受到损害。首先,占心输出量约25%的血液流经肾脏,把大量的药物及代谢产物带入了肾脏,而肾脏代谢酶活性高,药物在此转化时可产生有毒物质,且肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大,接触药物的机会较多,因而容易受到损害。其次,许多药物经肾小球滤过后,又在肾小管内返回扩散,集中在肾乳头间质及肾小管上皮细胞,使其浓度远远高于血液中的浓度,从而导致肾脏损害。

  中草药属性及其不恰当服用 中草药的植物学种属是导致其肾损害的基本因素,它决定了某种中草药是否具有导致肾脏损害的潜在可能。中药必须经过特殊炮制才能用于治疗疾病,然而错误地认为方剂中使用的中药即是自然界现存的草药,则增加了用药的危险性,所以中药的炮制在很大程度上有助于减少其毒性。另外,中药治疗应遵循辨证施治和中病即止的原则,改变用药途径、不合理的中西药合用、无医嘱擅自服用和过量服用也是导致肾损害的主要因素,且研究表明,过量服用导致的肾损害占相当大的比例(89%)。中药配伍、煎制方法、服用方法及个体差异均可影响中药药效的发挥,使用不当甚至可引起肾脏的损害。此外,某些中草药命名的不规范性也具有潜在的导致肾损害的可能。

  4 中药肾损害的机制

  中药成分复杂,各种成分相互作用、相互制约,所致肾 损害的机制尚未完全明确。目前对此机制研究较为确切的有木通、广防己、细辛等马兜铃科植物,这些药物中含有的马兜铃酸能导致近端肾小管刷状缘脱落、肾小管坏死,并有致癌作用。研究显示,马兜铃酸可通过细胞凋亡引起肾小管上皮细胞轻度损伤,或使得肾小管上皮细胞TGF-β 1 表达增强,刺激细胞转换成肌成纤维细胞,产生胶原Ⅰ、Ⅲ,从而导致肾间质炎症与纤维化。中药损伤肾小管壁引起肾缺血和间质纤维化,以及药物直接刺激纤维母细胞增生或使其活性提高而导致间质纤维化,均参与了肾损害。近来报道,肾科常用药木通的利尿作用可能以其对肾小管上皮细胞、离子转运功能及尿液浓缩稀释功能损害为代价,且具“胞浆毒”特性,长期滞留于细胞内致慢性肾损害。

  动物实验进一步发现,不同时相马兜铃酸鼠血清对肾成纤维细胞的持续抑制,可能与血药浓度相对稳定的马兜铃酸代谢产物马兜铃内酰胺1有关。因而指出关木通真正的肾毒性成分可能是其固有的和马兜铃酸体内代谢生成的马兜铃内酰胺,而不是马兜铃酸本身。肾毒性的作用位点可能并非局限于肾小管上皮细胞,至少还有肾间质成纤维细胞。同时证实,小剂量关木通的损伤是一个渐进过程,具有蓄积和累加效应。此外,通过产生变态反应也是引起肾脏损害的主要机制,且变态反应导致的肾功能损害则与药物剂量无关,主要取决于个体的特异体质。而药物的直接肾毒性多与药物剂量和原有肾功能状况有关。

  5 中药肾损害的病理及临床表现

  光镜下主要表现为慢性间质性肾炎,广泛、进行性少细胞性肾间质纤维化,小管萎缩、缺失以近端小管受累为主,病变在皮质浅层最严重,向皮质深层逐渐减轻,呈梯度改变特征,肾间质纤维化区域细胞成分少。肾小球损害较轻,多数呈缺血征象,大血管不同程度硬化。免疫荧光检查阴性,少数伴轻微IgM、C3系膜区颗粒状沉积,病变明显部位见肾小管基底膜上或肾间质毛细血管壁上C3沉积。电镜下几乎无电子致密物沉积,肾小球缺血改变,肾小管基底膜增厚,上皮细胞萎缩,间质内大束胶原纤维。此外,可并发泌尿系移行上皮细胞癌。

  中药肾脏损害的临床表现多种多样,但以肾小管间质病变为特征,表现近端或远端小管功能障碍,肾性糖尿、低渗透压尿,肾小管性酸中毒,多无明显蛋白尿而呈低分子肾小管性蛋白尿、尿酶升高等,部分合并Fanconi综合征。多数病变进展隐匿,逐渐出现肾小管及肾小球功能损害,肾功能受累比例高,数年内从氮质血症慢性进展至终末期肾衰。可有轻、中度高血压,低分子肾小管性蛋白尿,尿沉渣检查多阴性。亦可急性起病,出现少尿性或非少尿性急性肾小管坏死,肾功能快速受累,贫血出现较早及小管功能障碍,伴肾外体征(恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状,血小板减少,肝功能受损等)。此部分患者24h尿蛋白可>1g,且可合并轻度肾小球病变。

  6 中药肾损害的防治原则

  中药引起的肾损害尚无特效治疗方案,重在预防。首先要严格掌握适应证和用法、用量,坚持合理用药,严格控制药物用量,切忌滥用药物,慎用或忌用有肾损害的中草药,切忌追求速效而率自加大药物用量,对原已有肾功能不全的病人更应多加注意;注重辨证论治,提倡“三因制宜”,应根据个体的不同、气候因素的不同、地域环境因素的不同,适当调整用药剂量。

  其次应用现代科学方法,加强科研,用科学的方法找出中药组方的真正有效成分及毒性成分,熟悉了解中草药,注意其毒性成分,确保用药安全。中药药材由于土壤、气候等产地条件的不同,其有效成分、质量有差异,故必须加强道地药材开发,加强对药材制剂质量的管理,实行原料药材SOP制度,建立符合GMP药材原料基地,努力实现制备方法现代化,使得生产符合GMP标准。临床应用中应当不断总结和发现新的不良反应,提高对中草药不良反应的认识,密切注意肾功能的检测,一旦发现肾损害,应及时停药,去除病因,采用综合治疗措施,使肾损害停止发展而趋于好转。

  7 小结

  中药的安全性一直是最近几年来国内外关注并探讨的问题,就其毒性尤其肾毒性均有报道。对于如何准确、快速、高效地评价中药方剂及其组成药物是否有毒?如何确定有毒中药、中药的有毒成分、中药的有毒部位?已进行了大量的研究工作,主要包括结构鉴定、分离纯化、组成分析、基因酶切鉴定、含量测定、蛋白质分析、制备方法现代化、剂型的优化及质控指标的推行等。目前基因芯片在中药领域的运用将为我们提供有效的研究手段。

  更多知识:老来肾病缠身 用药悠着点

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  (实习编辑:陈占利)

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