与肾脏“有染”的基因

　　BF-2基因于1994年由Hatini等克隆，他最近在lacZ基因使用敲入／敲除（knock-in／knock-out）方法建立了BF－2变异体鼠。这种杂合子变异体鼠首先显示了β-gal的表达，β-gal作为BF-2基因启动部位的受体在胚胎期11。5天输尿管芽长出后输尿管间质周围发挥作用。β-gal的表达定义为包绕在被诱导的生后肾原基周围的细胞环。它是产生肾基质的细胞环。

　　BF-2基因变异体鼠于出生后24h之内死于肾衰，其输尿管短，肾脏发育不全。与野生型比较，肾脏被纵向融合，并旋转了90度。BF-2变异体的肾脏不到正常肾脏的1／3，与相应的野生型相比，仅含有1／14的肾小球。

　　7　BMP-7 基因

　　骨形态发生蛋白-7（Bone　morphogenetic　protein-7，BMP-7，又称为成骨蛋白-7）是TGF-β的超家族成员之一，BMPs是TGF-β超家族中的最大亚群。BMP-7基因最初于胚胎期表达在中肾导管及小管，在后肾形成期间，基因转录并表达在肾发生区的间质、正在凝缩聚合的部位及逗点、S型结构的上皮，在输尿管芽有微弱的表达。BMP-7基因在整个肾发生期都有表达，成人肾也能观察到BMP-7基因的表达

　　BMP基因变异体在出生后24h内死于肾衰，并出现骨骼重叠，缺乏眼的形成。在胚胎期14、5天，BMP基因变异体鼠与野生鼠之间在形态学方面没有明显的不同。这种基因变异体鼠的肾脏结构正常，输尿管芽明显地分枝，其逗号小体及S型小体也存在，表明它们之间的相互作用对于已出现的后肾初期生长及分化是必要的。另外，在胚胎期12、5天的BMP-7基因变异体有WT-1基因的表达，在胚胎期14、5天c-ret基因、Pax-2基因及Wnt-4基因的表达正常。在此胚胎期两天以后，证实有少量活性间质聚合形成，肾周围层缺乏间质干细胞，而髓质部位充满大量的集合管，其中散在着疏松的基质细胞。BMP-7基因变异体在出生时缺乏肾小球。与野生型对照组比较，其生后肾原基内细胞凋亡大大增强。

　　8　PDGF B基因与PDGF Rβ基因

　　血小板源性生长因子B是血小板由来生长因子家族的成员之一。PDGFs原作为血小板的分泌产物而被鉴定，但以后显示由许多正常细胞合成，如平滑肌细胞。PDGF B以二聚体稳态的形式存在，并能与PDGF受体α或β亚基相结合，PDGF β亚基是酪氨酸激酶受体，仅能与PDGF B结合。PDGF B与PDGF R表达在发生中的人体肾，PDGF　B与PDGF R在肾小球系膜也有表达，提示这种配体／受体结合在肾小球发生中的作用，Soriano将lacZ基因与pgk-neo基因相连接以观察PDGF β基因启动部位在杂合子变异体上的表达。PDGF β基因在肾小球发生早期表达在输尿管芽，在发生后期主要局限于系膜细胞。

　　PDGF B与PDGF R基因变异体的表型已被鉴定。虽肾小球的数目没有改变，但二者因缺乏系膜细胞及肾小球毛细血管丛而显示出肾小球发生的明显异常。然而肾小球基膜、内皮细胞、肾小球脏层上皮细胞（又称为肾小球足细胞）都在正常范围内出现。一些PDGF　B及PDGF　R变异体在胚胎期17天到18、5天内死亡，但大多数由于不能进行氧合作用而于出生时死亡。出生时，变异体鼠还出现血液学的异常并出现明显的出血和水肿。虽有的变异体鼠出生时幸存，但随后死于缺乏毛细血管丛及肾小球异常所致的肾衰。有资料表明，PDGF　B通过PDGF　R而起作用，这对于肾小球系膜细胞的发生、系膜细胞的转化和肾小球毛细血管丛的形成是必要的。

　　9　α3β1和α8β1基因

　　α3 β1和α8 β1基因是整合素（integrin）家族成员。整合素是由信息α和信息β链组成的细胞表面异二聚体受体，并且是细胞外基质受体的主要成员。在输尿管芽生长以前，没有显示α8 β1的表达。在胚胎期11天，α8　β1基因表达在整个生后肾原基以及包绕在生后肾原基周围的正在成长和分枝的输尿管芽。当生后肾原基经历了上皮转化后，α8 β1基因表达消失在上皮结构中。α3 β1基因表达在输尿管芽及诱导的集合导管，肾小球内皮细胞和肾小球脏层的上皮细胞。其它的整合素，如α2 β1和α6 β1也表达在肾发生中［18］。68％的α8 β1变异体在出生时没有肾脏，并在出生后24h之内死于肾衰。80％没有输尿管。除肾脏外，其它的器官似乎没有受到影响。在缺乏α8 β1整合素的动物中，虽有输尿管芽形成，但生后肾原基的生长及分枝却受到严重的抑制。生后肾原基的上皮转化也受到损伤，17％的变异体动物在出生时被证实有上皮的转化。另外，Pax-2基因表达在α8 β1基因变异体的生后肾原基中。

　　α3 β1基因变异体鼠虽然在肾脏发生中出现明显的异常，但多于生后24h内死于肾衰。其基因变异体的肾脏比野生型的要小，髓质的集合管减少了1／2。最明显的异常出现在肾小球的脏层上皮细胞，表现为数目上显著减少。随后是肾小球的周围，表现为完全缺乏底部形成的过程。肾小球基底膜的结构也受到破坏，α3 β1变异体肾扩大，邻近的小管含有过剩的溶酶体或成为小囊。有关α3　β1基因在小管的表达尚未见报道，在野生型对照组中使用一种抗α3的抗体，观察到其发生中的小管缺乏α3的表达，提示α3 β1变异体的小管表型是肾小球异常的一种继发性的结果。这些结果提示α3 β1基因在肾小球脏层上皮细胞发生、肾小球基膜形成、以及输尿管芽分枝的形态发生学中起着重要作用。

　　除以上基因外，还有几种基因与肾脏发生密切相关。如Lim　1的基因变异体鼠一般死于胚胎期10天，即在后肾发生以前。另外，N-myc基因的变异体鼠死于胚胎期11天，且在胚胎早期出现中肾发生异常。其它如与成年多囊肾肾病有关的Bcl-2基因变异体鼠等，这些基因及基因破坏在器官发生学方面的研究已获得了大量有关肾发生及哺乳动物发生的大量信息，对于研究肾脏疾病的发病机制及从基因方面开展治疗具有重要意义。虽然这些研究刚刚起步，但相信将不断取得新的进展。

（实习编辑：潘东波）

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